Eine heute in @NatureGenet veröffentlichte Studie von Hauptforscher @LukeGilbertSF, @li_haolong und anderen identifiziert PTGES3 als einen kritischen Regulator der Androgenrezeptor (AR) Proteinspiegel bei Prostatakrebs und zeigt ein potenzielles neues Ziel für Tumoren, die resistent gegen Behandlungen werden.

Das Team entwickelte einen endogenen AR fluoreszierenden Reporter und verwendete genomweite CRISPRi-Screenings, um systematisch Gene zu kartieren, die die AR-Proteinmenge kontrollieren. PTGES3 war ein Spitzenhit, aber fast nichts war über seine Rolle bei Prostatakrebs bekannt.

Durch biochemische Experimente und strukturelle Modellierung zeigten die Forscher, dass PTGES3 direkt an AR im Zellkern bindet. Diese Bindungsinteraktion stabilisiert das AR-Protein und ist erforderlich, damit AR seine Zielgene aktivieren kann.

In klinischen Befunden sagt eine hohe PTGES3-Expression schlechtere Ergebnisse bei Patienten voraus, die mit Medikamenten wie Abirateron und Enzalutamid behandelt werden. Aber der Verlust von PTGES3 blockierte das Tumorwachstum in mehreren Modellen von aggressivem, therapieresistentem Prostatakrebs.

Wichtig ist, dass PTGES3 selektiv in AR-getriebenen Prostatakrebszellen benötigt wird, jedoch nicht in AR-unabhängigen Krebszellen. Im Gegensatz zur Zielgerichteten Therapie von HSP90 bietet die Hemmung von PTGES3 eine potenziell spezifischere Möglichkeit, AR zu blockieren, ohne die Hitzeschockreaktion umfassend zu stören.