Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong & muiden tänään vuonna @NatureGenet julkaisema tutkimus tunnistaa PTGES3:n kriittiseksi androgeenireseptoriproteiinitasojen säätelijäksi eturauhassyövässä, paljastaen mahdollisen uuden kohteen kasvaimille, joista tulee hoitoresistenttejä.

Ryhmä kehitti endogeenisen AR-fluoresoivan reporterin ja käytti genominlaajuisia CRISPRi-seuloja kartoittaakseen systemaattisesti geenejä, jotka säätelevät AR-proteiinien runsautta. PTGES3 oli huippuhitti, mutta sen roolista eturauhassyövässä ei tiedetty juuri mitään.

Biokemiallisten kokeiden ja rakennemallinnuksen avulla tutkijat osoittivat, että PTGES3 sitoutuu suoraan ytimen AR:ään. Tämä sitoutumisvuorovaikutus stabiloi AR-proteiinia ja sitä tarvitaan, jotta AR aktivoi kohdegeeninsä.

Kliinisissä löydöksissä korkea PTGES3:n ilmentyminen ennustaa huonompia tuloksia potilailla, joita hoidetaan lääkkeillä, kuten abirateronilla ja entsalutamidilla. Mutta PTGES3:n menetys esti kasvaimen kasvun useissa aggressiivisen, hoitoresistentin eturauhassyövän malleissa.

Tärkeää on, että PTGES3:a tarvitaan selektiivisesti AR-ohjatuissa eturauhassyöpäsoluissa, mutta ei AR-riippumattomissa syöpäsoluissa. Toisin kuin HSP90:n kohdistaminen, PTGES3:n estäminen tarjoaa mahdollisesti tarkemman tavan estää AR häiritsemättä laajasti lämpöshokkivastetta.