今天在 @NatureGenet 發表的一項研究，由核心研究員 @LukeGilbertSF、@li_haolong 等人進行，確定了 PTGES3 作為前列腺癌中雄激素受體 (AR) 蛋白水平的關鍵調節因子，揭示了對於變得耐治療的腫瘤的一個潛在新靶點。

團隊開發了一種內源性 AR 螢光報告基因，並使用全基因組 CRISPRi 篩選系統性地繪製控制 AR 蛋白豐度的基因。 PTGES3 是一個重要的命中，但對於它在前列腺癌中的角色幾乎沒有任何了解。

透過生化實驗和結構建模，研究人員顯示 PTGES3 直接在細胞核中與 AR 結合。這種結合互動穩定了 AR 蛋白，並且是 AR 激活其目標基因所必需的。

在臨床發現中，高PTGES3表達預測接受阿比特龍和恩扎盧胺等藥物治療的患者預後較差。 但PTGES3的缺失阻止了多種侵襲性、耐治療前列腺癌模型中的腫瘤生長。

重要的是，PTGES3 在 AR 驅動的前列腺癌細胞中是選擇性必需的，但在 AR 獨立的癌細胞中則不是。 與針對 HSP90 不同，抑制 PTGES3 提供了一種潛在的更具特異性的方法來阻止 AR，而不會廣泛干擾熱休克反應。