Sebuah studi yang dirilis hari ini di @NatureGenet dari Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong & others mengidentifikasi PTGES3 sebagai pengatur penting kadar protein reseptor androgen (AR) pada kanker prostat, mengungkapkan target baru yang potensial untuk tumor yang menjadi resisten terhadap pengobatan.

Tim mengembangkan reporter fluoresen AR endogen & menggunakan layar CRISPRi di seluruh genom untuk memetakan gen yang mengontrol kelimpahan protein AR secara sistematis. PTGES3 adalah hit teratas, tetapi hampir tidak ada yang diketahui tentang perannya dalam kanker prostat.

Melalui eksperimen biokimia & pemodelan struktural, para peneliti menunjukkan bahwa PTGES3 berikatan langsung dengan AR dalam nukleus. Interaksi pengikatan ini menstabilkan protein AR & diperlukan AR untuk mengaktifkan gen targetnya.

Dalam temuan klinis, ekspresi PTGES3 yang tinggi memprediksi hasil yang lebih buruk pada pasien yang diobati dengan obat-obatan seperti abiraterone & enzalutamide. Tetapi hilangnya PTGES3 menghalangi pertumbuhan tumor di berbagai model kanker prostat yang agresif dan resisten terhadap terapi.

Yang penting, PTGES3 secara selektif diperlukan dalam sel kanker prostat yang digerakkan oleh AR tetapi bukan sel kanker independen AR. Tidak seperti menargetkan HSP90, menghambat PTGES3 menawarkan cara yang berpotensi lebih spesifik untuk memblokir AR tanpa mengganggu respons kejutan panas secara luas.