En studie som publiceras idag i @NatureGenet från Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong och andra identifierar PTGES3 som en kritisk regulator av androgenreceptorproteinnivåer (AR) i prostatacancer, vilket avslöjar ett potentiellt nytt mål för tumörer som blir behandlingsresistenta.

Teamet utvecklade en endogen AR-fluorescerande rapportör och använde CRISPRi-skärmar över hela genomet för att systematiskt kartlägga gener som styr förekomsten av AR-proteiner. PTGES3 blev en stor succé, men nästan ingenting var känt om dess roll i prostatacancer.

Genom biokemiska experiment och strukturell modellering visade forskare att PTGES3 binder direkt till AR i kärnan. Denna bindningsinteraktion stabiliserar AR-proteinet och krävs för att AR ska aktivera sina målgener.

I kliniska fynd förutsäger högt PTGES3-uttryck sämre resultat hos patienter som behandlas med läkemedel som abirateron och enzalutamid. Men förlust av PTGES3 blockerade tumörtillväxt i flera modeller av aggressiv, terapiresistent prostatacancer.

Det är viktigt att notera att PTGES3 är selektivt nödvändigt i AR-drivna prostatacancerceller, men inte i AR-oberoende cancerceller. Till skillnad från att rikta in sig på HSP90 erbjuder hämning av PTGES3 ett potentiellt mer specifikt sätt att blockera AR utan att i stor utsträckning störa värmechockresponsen.