Um estudo publicado hoje em @NatureGenet pela Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong & outros identifica o PTGES3 como um regulador crítico dos níveis de proteína do receptor de andrógeno (AR) no câncer de próstata, revelando um novo alvo potencial para tumores que se tornam resistentes ao tratamento.

A equipe desenvolveu um repórter fluorescente AR endógeno e usou telas CRISPRi em todo o genoma para mapear sistematicamente genes que controlam a abundância de proteínas AR. O PTGES3 foi um dos principais sucessos, mas quase nada se sabia sobre seu papel no câncer de próstata.

Por meio de experimentos bioquímicos e modelagem estrutural, os pesquisadores mostraram que o PTGES3 se liga diretamente ao AR no núcleo. Essa interação de ligação estabiliza a proteína AR e é necessária para que a AR ative seus genes-alvo.

Nos achados clínicos, a alta expressão de PTGES3 prevê piores resultados em pacientes tratados com medicamentos como abiraterona e enzalutamida. Mas a perda de PTGES3 bloqueou o crescimento do tumor em vários modelos de câncer de próstata agressivo e resistente à terapia.

É importante ressaltar que o PTGES3 é seletivamente necessário em células de câncer de próstata impulsionadas por AR, mas não em células cancerígenas independentes de AR. Ao contrário do HSP90, a inibição do PTGES3 oferece uma maneira potencialmente mais específica de bloquear o AR sem interromper amplamente a resposta ao choque térmico.