Een studie die vandaag is gepubliceerd in @NatureGenet van Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong en anderen identificeert PTGES3 als een cruciale regulator van de androgenereceptor (AR) eiwitniveaus bij prostaatkanker, wat een potentiële nieuwe doelwit onthult voor tumoren die resistent worden tegen behandeling.

Het team ontwikkelde een endogene AR fluorescerende reporter en gebruikte genoom-brede CRISPRi-screens om systematisch genen in kaart te brengen die de overvloed van AR-eiwit controleren. PTGES3 was een van de beste hits, maar er was bijna niets bekend over de rol ervan in prostaatkanker.

Door biochemische experimenten en structurele modellering toonden onderzoekers aan dat PTGES3 direct bindt aan AR in de nucleus. Deze bindingsinteractie stabiliseert het AR-eiwit en is vereist voor AR om zijn doelgenen te activeren.

In klinische bevindingen voorspelt hoge PTGES3-expressie slechtere uitkomsten bij patiënten die behandeld worden met medicijnen zoals abiraterone en enzalutamide. Maar verlies van PTGES3 blokkeerde de tumorgroei in meerdere modellen van agressieve, therapieresistente prostaatkanker.

Belangrijk is dat PTGES3 selectief vereist is in AR-gedreven prostaatkankercellen, maar niet in AR-onafhankelijke kankercellen. In tegenstelling tot het richten op HSP90, biedt het remmen van PTGES3 een potentieel specifiekere manier om AR te blokkeren zonder de hitte-schokrespons breed te verstoren.