Uno studio pubblicato oggi su @NatureGenet da Core Investigator @LukeGilbertSF, @li_haolong e altri identifica PTGES3 come un regolatore critico dei livelli di proteine del recettore androgeno (AR) nel cancro alla prostata, rivelando un potenziale nuovo bersaglio per i tumori che diventano resistenti ai trattamenti.

Il team ha sviluppato un reporter fluorescente AR endogeno e ha utilizzato schermi CRISPRi su scala genomica per mappare sistematicamente i geni che controllano l'abbondanza della proteina AR. PTGES3 è stato un colpo di punta, ma quasi nulla era noto sul suo ruolo nel cancro alla prostata.

Attraverso esperimenti biochimici e modellazione strutturale, i ricercatori hanno dimostrato che PTGES3 si lega direttamente ad AR nel nucleo. Questa interazione di legame stabilizza la proteina AR ed è necessaria affinché AR attivi i suoi geni target.

Nei risultati clinici, l'alta espressione di PTGES3 predice esiti peggiori nei pazienti trattati con farmaci come abiraterone ed enzalutamide. Ma la perdita di PTGES3 ha bloccato la crescita tumorale in diversi modelli di cancro alla prostata aggressivo e resistente alla terapia.

È importante notare che PTGES3 è selettivamente necessario nelle cellule di cancro alla prostata guidate da AR, ma non nelle cellule di cancro indipendenti da AR. A differenza del targeting di HSP90, l'inibizione di PTGES3 offre un modo potenzialmente più specifico per bloccare AR senza interrompere ampiamente la risposta allo shock termico.