本日、コア研究者の @LukeGilbertSF, @li_haolong らが @NatureGenet 年に発表した研究では、PTGES3 が前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体 (AR) タンパク質レベルの重要な調節因子であることが特定され、治療抵抗性になる腫瘍の潜在的な新しい標的が明らかになりました。

チームは、内因性AR蛍光レポーターを開発し、ゲノムワイドCRISPRiスクリーニングを使用して、ARタンパク質の存在量を制御する遺伝子を体系的にマッピングしました。 PTGES3はトップヒットでしたが、前立腺がんにおけるその役割についてはほとんど知られていませんでした。

研究者らは、生化学実験と構造モデリングを通じて、PTGES3 が核内の AR に直接結合することを示しました。この結合相互作用はARタンパク質を安定化し、ARが標的遺伝子を活性化するために必要です。

臨床所見では、PTGES3 の発現が高いと、アビラテロンやエンザルタミドなどの薬で治療された患者の転帰が悪化することが予測されます。 しかし、PTGES3の喪失は、進行性の治療抵抗性前立腺癌の複数のモデルにわたって腫瘍の増殖をブロックしました。

重要なことに、PTGES3はAR駆動性前立腺癌細胞では選択的に必要ですが、AR非依存性癌細胞では選択的に必要ではありません。 HSP90を標的とするのとは異なり、PTGES3を阻害すると、熱ショック反応を広く破壊することなくARをブロックする、より具体的な方法が提供される可能性があります。