Un estudio publicado hoy en @NatureGenet por el investigador principal @LukeGilbertSF, @li_haolong y otros identifica PTGES3 como un regulador crítico de los niveles de proteína del receptor de andrógenos (AR) en el cáncer de próstata, revelando un nuevo objetivo potencial para tumores que se vuelven resistentes al tratamiento.

El equipo desarrolló un reportero fluorescente AR endógeno y utilizó pantallas CRISPRi a nivel genómico para mapear sistemáticamente los genes que controlan la abundancia de la proteína AR. PTGES3 fue un hallazgo destacado, pero casi no se sabía nada sobre su papel en el cáncer de próstata.

A través de experimentos bioquímicos y modelado estructural, los investigadores mostraron que PTGES3 se une directamente a AR en el núcleo. Esta interacción de unión estabiliza la proteína AR y es necesaria para que AR active sus genes objetivo.

En los hallazgos clínicos, una alta expresión de PTGES3 predice peores resultados en pacientes tratados con fármacos como abiraterona y enzalutamida. Pero la pérdida de PTGES3 bloqueó el crecimiento tumoral en múltiples modelos de cáncer de próstata agresivo y resistente a la terapia.

Es importante destacar que PTGES3 es selectivamente necesario en células de cáncer de próstata impulsadas por AR, pero no en células de cáncer independientes de AR. A diferencia de la inhibición de HSP90, inhibir PTGES3 ofrece una forma potencialmente más específica de bloquear AR sin interrumpir ampliamente la respuesta al choque térmico.