Un estudio publicado hoy en @NatureGenet por el investigador principal @LukeGilbertSF, @li_haolong y otros identifica PTGES3 como un regulador crítico de los niveles de proteína del receptor de andrógenos (AR) en el cáncer de próstata, revelando un nuevo objetivo potencial para los tumores que se vuelven resistentes al tratamiento.

El equipo desarrolló un reportero fluorescente AR endógeno y utilizó pantallas CRISPRi de todo el genoma para mapear sistemáticamente los genes que controlan la abundancia de proteínas AR. PTGES3 fue un gran éxito, pero no se sabía casi nada sobre su papel en el cáncer de próstata.

A través de experimentos bioquímicos y modelos estructurales, los investigadores demostraron que PTGES3 se une directamente a AR en el núcleo. Esta interacción de unión estabiliza la proteína AR y es necesaria para que AR active sus genes diana.

En los hallazgos clínicos, la alta expresión de PTGES3 predice peores resultados en pacientes tratados con medicamentos como abiraterona y enzalutamida. Pero la pérdida de PTGES3 bloqueó el crecimiento tumoral en múltiples modelos de cáncer de próstata agresivo y resistente a la terapia.

Es importante destacar que PTGES3 se requiere selectivamente en las células de cáncer de próstata impulsadas por AR, pero no en las células cancerosas independientes de AR. A diferencia de apuntar a HSP90, la inhibición de PTGES3 ofrece una forma potencialmente más específica de bloquear AR sin interrumpir ampliamente la respuesta al choque térmico.