今天在《自然遗传学》上发布的一项研究，由核心研究员@LukeGilbertSF、@li_haolong等人进行，确定了PTGES3作为前列腺癌中雄激素受体（AR）蛋白水平的关键调节因子，揭示了一个潜在的新靶点，用于那些变得对治疗耐药的肿瘤。

团队开发了一种内源性AR荧光报告基因，并使用全基因组CRISPRi筛选系统性地绘制控制AR蛋白丰度的基因。 PTGES3是一个重要的发现，但几乎没有关于它在前列腺癌中作用的已知信息。

通过生化实验和结构建模，研究人员表明 PTGES3 直接与细胞核中的 AR 结合。这种结合相互作用稳定了 AR 蛋白，并且是 AR 激活其靶基因所必需的。

在临床发现中，高PTGES3表达预测接受阿比特龙和恩杂鲁胺等药物治疗的患者预后较差。 但PTGES3的缺失阻止了多种侵袭性、耐药性前列腺癌模型中的肿瘤生长。

重要的是，PTGES3在AR驱动的前列腺癌细胞中是选择性必需的，而在AR独立的癌细胞中则不是。 与靶向HSP90不同，抑制PTGES3提供了一种可能更特异的方式来阻断AR，而不会广泛干扰热休克反应。